Ritonavir: khi một tinh thể làm thay đổi số phận của thuốc (phần 1)

MỞ ĐẦU: NHỮNG VIÊN THUỐC CÓ THỂ “THAY ĐỔI TÍNH CHẤT” DÙ SẢN XUẤT VỚI CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH GIỐNG NHAU?

Trong bào chế, chúng ta thường nghĩ rằng nếu hai mẫu thuốc cùng chứa một dược chất với cùng công thức hóa học thì về cơ bản chúng sẽ có những tính chất giống nhau. Tuy nhiên, với các dược chất có khả năng tạo tinh thể, điều này không hoàn toàn đúng.

Một dược chất có thể tồn tại dưới nhiều dạng tinh thể khác nhau, được gọi là các dạng đa hình (polymorphs). Các dạng này có cùng thành phần hóa học nhưng cách các phân tử sắp xếp trong mạng tinh thể khác nhau. Vì vậy, chúng có thể có độ tan, tốc độ hòa tan, độ ổn định, nhiệt độ nóng chảy và nhiều tính chất lý hóa khác nhau.

Ritonavir là một trong những ví dụ kinh điển và nổi tiếng nhất của hiện tượng này.

1. RITONAVIR – MỘT THUỐC KHÁNG VIRUS QUEN THUỘC

Ritonavir là một chất ức chế protease HIV, được đưa ra thị trường vào năm 1996 với tên thương mại Norvir®, đây là một phân tử tương đối lớn và khá linh động về mặt cấu dạng, với nhiều liên kết có thể quay tự do. Ngay từ giai đoạn phát triển, các nhà nghiên cứu đã xác định được một dạng tinh thể của Ritonavir, được gọi là Form I. Form I được sử dụng để phát triển sản phẩm và được xem là dạng tinh thể phù hợp với công thức thuốc lúc đó.

Mọi chuyện tưởng như đã ổn định.

Nhưng rồi năm 1998, một vấn đề bất ngờ xuất hiện.

2. “KẺ LẠ MẶT” XUẤT HIỆN TRONG QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT

Trong mùa hè năm 1998, các nhà sản xuất phát hiện một dạng tinh thể mới của Ritonavir xuất hiện trong hệ thống sản xuất. Dạng mới này được đặt tên là Form II. Điều đáng nói là Form II không phải là một tạp chất hóa học theo nghĩa thông thường. Nó vẫn là Ritonavir, cùng công thức hóa học và cùng cấu trúc phân tử. Nhưng các phân tử Ritonavir được sắp xếp theo một cách khác trong tinh thể. Và sự khác biệt tưởng như rất nhỏ đó lại tạo ra một hậu quả cực kỳ lớn. Form II có độ tan thấp hơn đáng kể so với Form I. Khi Form II xuất hiện trong sản phẩm, tốc độ hòa tan của Ritonavir giảm xuống và sản phẩm không còn đáp ứng yêu cầu về độ hòa tan. Nói cách khác: Dược chất vẫn ở đó, nhưng thuốc không còn giải phóng dược chất theo cách cần thiết. Các nghiên cứu sau đó cho thấy Form II là dạng tinh thể bền hơn về mặt nhiệt động học so với Form I. Chính vì vậy, một khi Form II xuất hiện, nó có khả năng trở thành dạng chiếm ưu thế.

3. ĐIỀU ĐÁNG SỢ: FORM II LẠI ỔN ĐỊNH HƠN FORM I

Đây chính là “nút thắt” của câu chuyện., nếu Form II vừa khó hòa tan vừa kém ổn định thì vấn đề có thể tương đối dễ giải quyết. Nhưng thực tế lại ngược lại, Form II ổn định hơn về mặt nhiệt động học. Điều này có nghĩa là trong những điều kiện thích hợp, hệ thống có xu hướng chuyển về Form II. Một khi Form II xuất hiện, nó có thể đóng vai trò như một “hạt mầm” (seed), nó tồn tại trong không khí, trên quần áo của công nhân hoặc bề mặt thiết bị nhà máy. Khi đã nhiễm vào môi trường, nó sẽ kích hoạt chuỗi chuyển dạng pha rắn không thể đảo ngược từ Form I sang Form II, giải thích lý do vì sao Form I "biến mất" khỏi dây chuyền sản xuất lúc đó. thúc đẩy sự hình thành thêm Form II, dẫn tới việc xuất hiện khái niệm nổi tiếng: “Disappearing polymorph” – đa hình biến mất. Form I vốn có thể điều chế được trong quá trình phát triển thuốc. Nhưng sau khi Form II xuất hiện, việc thu được lại Form I trở nên cực kỳ khó khăn. Không phải Form I thực sự “biến mất khỏi vũ trụ”, mà là Form I trở nên khó điều chế vì hệ thống có xu hướng hình thành dạng bền hơn – Form II. Các nghiên cứu về sau cho thấy Ritonavir có thể tạo ra nhiều dạng rắn khác nhau, và câu chuyện Form I/Form II chỉ là phần nổi tiếng nhất của một “bức tranh đa hình” phức tạp hơn.

4. VÌ SAO VẤN ĐỀ NÀY QUAN TRỌNG TRONG PHÁT TRIỂN - SẢN XUẤT THUỐC?

Đối với một dược chất khó tan, độ hòa tan và tốc độ hòa tan có thể trở thành yếu tố giới hạn sinh khả dụng đường uống. Một dạng tinh thể có mạng tinh thể bền hơn thường có thể khó phá vỡ hơn khi tiếp xúc với môi trường hòa tan. Có thể hình dung quá trình như sau:

Tinh thể → phá vỡ mạng tinh thể → phân tử đi vào dung dịch → hấp thu

Nếu mạng tinh thể quá bền:

Tinh thể → khó phá vỡ → hòa tan chậm → lượng thuốc sẵn sàng để hấp thu giảm

Trong trường hợp Ritonavir, sự xuất hiện của Form II làm giảm đáng kể khả năng hòa tan của dược chất và dẫn đến thất bại các phép thử độ hòa tan. Đây không đơn thuần là một vấn đề “hóa học của nguyên liệu”. Nó trở thành một vấn đề của toàn bộ sản phẩm thuốc.

5. MỘT BÀI HỌC ĐẶC BIỆT VỀ “QUALITY BY DESIGN (QBD)” TRƯỚC CẢ KHI QBD TRỞ NÊN PHỔ BIẾN

Câu chuyện Ritonavir cho sinh viên Dược một bài học rất quan trọng: Không thể chỉ quan tâm đến công thức hóa học của dược chất.

Trong phát triển thuốc, chúng ta phải quan tâm đến:

• Dạng đa hình.
• Dạng vô định hình.
• Solvate/hydrate.
• Cấu dạng phân tử.
• Kích thước tiểu phân.
• Diện tích bề mặt.
• Độ kết tinh.
• Tính ổn định của dạng rắn.
• Khả năng chuyển dạng trong quá trình sản xuất và bảo quản.

Đặc biệt, với một dược chất có nhiều dạng tinh thể, việc lựa chọn một dạng tinh thể phù hợp phải đi cùng với kiểm soát quá trình kết tinh.

Chỉ cần thay đổi: dung môi → nhiệt độ → tốc độ làm lạnh → nồng độ → mức độ quá bão hòa → tạp chất → hạt mồi là dạng tinh thể thu được có thể thay đổi.

Đó cũng chính là lý do polymorph screening trở thành một phần quan trọng trong phát triển các thuốc mới.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] Bauer, J., Spanton, S., Henry, R., Quick, J., Dziki, W., Porter, W., & Morris, J. (2001). Ritonavir: An extraordinary example of conformational polymorphism. Pharmaceutical Research, 18(6), 859–866.

[2] Chemburkar, S. R., Radich, G., Patel, B., Spiwek, H., Studelska, D. R., Robbins, G., ... & Bauer, J. (2000). Dealing with the impact of ritonavir polymorphs on the late-stage development and commercialization of Norvir® oral solution. Organic Process Research & Development, 4(5), 413–417.

[3] Dunitz, J. D., & Bernstein, J. (1995). Disappearing polymorphs. Accounts of Chemical Research, 28(4), 193–200.

[4] Morissette, S. L., Soukasene, S., Levinson, D., Cima, M. J., & Almarsson, Ö. (2003). High-throughput crystallization: polymorphs, salts, co-crystals and solvates of pharmaceutical solids. Advanced Drug Delivery Reviews, 55(3), 261–300.

[5] Yao, Y., Ma, C. Y., Wang, C., Turner, T., & Roberts, K. J. (2023). Melt crystallization and structural characterization of a new ritonavir polymorph: Form IIIb. Crystal Growth & Design, 23(8), 5890–5901.

[6] Parent, S. B., et al. (2026). Crystal structure determination of Ritonavir Form IV via electron diffraction and its thermodynamic relationships. Crystal Growth & Design, 26(2), 1120–1132.

ThS. Nguyễn Xuân Tú

ThS. Nguyễn Yên Hà

Ngày đăng: 31-10-2026